Cornelia de Lange

Cornelia de Lange Syndrom (CdLS)

Erkrankung	Gen	OMIM
CdLS Typ 1	NIPBL	122470
CdLS Typ 2	SMC1A	300590
CdLS Typ 3	SMC3	610759

Das Cornelia de Lange Syndrom ist eine genetische Erkrankung mit einer Häufigkeit von 1:10.000. Das Syndrom ist durch primordialen Kleinwuchs, charakteristische Fazies und mentale Retardierung gekennzeichnet.

Klinik / Indikation

• kraniofaziale Merkmale: Mikrozephalie, dicke, lange Wimpern, Synophris, dünne Oberlippe, hängende Mundwinkel, kurze Nase, breite Nasenbasis,  antevertierte Nares, Mikrognathie, hoher Gaumen mit Gaumenspalte (30%), tief sitzende, nach hinten rotierte Ohren mit verdickten Helices, langes, verstrichenes Philtrum,

• Gedeihstörung: Wachstumsstörung bereits pränatal, Länge und Gewicht < 5.Perzentile, häufig gastroösophagealer Reflux

• Entwicklungsstörung/Verhaltensauffälligkeiten: Meist schwere psychomotorische Entwicklungsstörung in Verbindung mit autistischen Verhaltensweisen, cerebrale Anfälle (25%)

• Extremitätenfehlbildungen (hauptsächlich obere Extremität): Breites Spektrum variierend von schweren Reduktionsfehlbidungen mit komplettem Fehlen des Unterarms, über verschiedene Formen der Oligodaktylie bis hin zu milden Formen mit Mikromelie, tief angesetztem Daumen oder Klinodaktylie V, Fehlbildungen der unteren Extremität selten (Syndaktylie 2/3 in >80%)

• Hirsutismus

In zahlreichen weiteren Organsystemen können bei Patienten mit CdLS Fehlbildungen bzw. Funktionsstörungen auftreten: sensorineurale Schwerhörigkeit (80%), Ptosis (50%), Myopie (60%), Kryptorchismus / hypoplastisches Genitale (73%/57%), Herzfehler (25%).

In Abgrenzung zu dem beschriebenen klassischen Typ des CdLS (überwiegend Mutationen im NIPL-Gen) wird ein milderer Phänotyp mit ähnlichen fazialen Charakteristika, jedoch milderer kognitiver Beeinträchtigung sowie weniger schwerwiegenden Extremitätenfehlbildungen beschrieben. Dieser Phänotyp wird häufiger im Zusammenhang mit Mutationen im SMC1A bzw. SMC3-Gen beobachtet

Quelle: GeneReviews

Genetik

Das CdLS wird dominant vererbt. Die meisten Fälle von CdLS treten sporadisch auf, es sind aber auch familiäre Fälle beschrieben (Keimzellmosaik, Patienten mit milderer Ausprägung).

Zur Zeit sind drei verschiedene Gene, die zu einem CdLS führen, bekannt. 56%² der Patienten tragen Veränderung im NIPBL-Gen. Dieses Gen besteht aus 47 Exons, die 2804 Aminosäuren kodieren und ist in der chromosomalen Region 5p13.2 lokalisiert. Genetische Veränderungen in diesem Gen führen meist zur klassischen Ausprägung. Es sind aber auch moderate bis milde Ausprägungen des CdLS bekannt. Die Vererbung erfolgt autosomal-dominant. Hingegen führen Veränderungen in den Genen SMC1A und SMC3 zu einem milderen Verlauf der Erkrankung und sind seltener. Das SMC1A-Gen besteht aus 26 Exons, die 1233 Aminosäuren codieren und ist in der chromosomalen Region Xp11.22-21 lokalisiert. Veränderungen dieses Gens werden X-chromosomal-dominant vererbt. Das SMC3-Gen besteht aus 29 Exons, die 1217 Aminosäuren codieren und ist in der chromosomalen Region 10q25 lokalisiert. Die Vererbung von Veränderung in diesem Gen werden autosomal-dominant an die nächste Generation weitergegeben.

Die Genprodukte der drei Gene sind Komponenten des Kohäsionskomplexes. Neben ihrer Beteiligung an der Schwesterchromatiden-Kohäsion sind sie auch an der Regulation von Enhancer-Promotor-Interaktionen beteiligt. Die genaue Pathogenese der Erkrankung ist bisher noch nicht sicher beschrieben. Nur bei 50-60% der Betroffenen können Mutationen in den 3 Genen nachgewiesen werden, so dass eventuell noch weitere Gene ursächlich für CdLS sind. Möglicherweise liegen auch größere genomische Rearrangements vor.

Erkrankung	OMIM (Erkrankung)	Gen	Chromosomale Lokalisation	Häufigkeit der Mutation in %
CdLS Typ 1	122470	NIPBL (OMIM 608667)	5p13.1	~ 60%
CdLS Typ 2	300590	SMC1A (OMIM 300040)	Xp11.22-p11.21	~ 5%
CdLS Typ 3	610759	SMC3 (OMIM 606062)	10q25	< 1%
CdLS Typ 4	614701	RAD 21 (OMIM 606462)
CdLS Typ 5	300882	HDAC8 (OMIM 300269)

Diagnostik

Der Bearbeitungszeitraum liegt je nach Umfang der Anforderung bei 6-10 Wochen. Für den Nachweis bzw. Ausschluss einer bereits bekannten Mutation bei weiteren Familienmitgliedern ist ca. 1 Woche anzusetzen.

Untersuchungsmaterial

2-3 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Probe ungekühlt im Transportröhrchen.

Die Untersuchung unterliegt nicht der Budgetierung.