DNM2, EGR2, GARS, GDAP1, GJB1/CX32, HSPB1, HSPB8, KIF1B, LITAF, LMNA, MFN2, MPZ, NEFL, PMP22, RAB7A, YARS
AARS, ARHGEF10, DNM2, DYNC1H1, EGR2, GARS, GDAP1, HOXD10, HSPB1, HSPB8, KIF1B, LITAF, LRSAM1, MFN2, MPZ, NEFL, PMP22, PRX, RAB7A, YARS
EGR2, GDAP1, GJB1/CX32, LITAF, MPZ, NEFL, PMP22, PRX
GARS, GDAP1, GJB1/CX32, HSPB1, HSPB8, LMNA, MFN2, MPZ, NEFL, RAB7A
AARS, ARHGEF10, DYNC1H1, HOXD10, IGHMBP2, LRSAM1, PRX, TRPV4
Hereditäre motorisch sensible Neuropathie (HMSN)
Neuropathie mit Neigung zu Druckläsionen (HNPP)
| Erkrankung | Gen | OMIM |
|---|---|---|
| HMSN 1A | 17p11.2, PMP22 | 118220 |
| HMSN 1B | MPZ | 118200 |
| HMSN 1C | LITAF | 601098 |
| HMSN 1D | EGR2 | 607678 |
| HMSN 1E | PMP22 | 118300 |
| HMSN 1F | NEFL | 607734 |
| HMSN 2A2 | MFN2 | 609260 |
| HMSN 2B1 | LMNA | 605589 |
| HMSN 2E | NEFL | 607684 |
| HMSN 2I | MPZ | 607677 |
| HMSN 2J | MPZ | 607736 |
| HMSN 4C | SH3TC2 | 601596 |
| HMSN X1 | CX32 | 304040 |
| Déjérine-Sottas Syndrom | MPZ, PMP22, EGR2 | 145900 |
| HNPP | 17p11.2, PMP22 | 162500 |
Klinik / Indikation
Für die hereditäre motorisch sensible Neuropathie (Charcot-Marie-Tooth Syndrom) sind bisher sieben Typen bekannt, wobei nur vier Typen für die Klinik relevant sind. Die molekulargenetischen Befunde sind mit der klinischen Einteilung noch nicht in Einklang zu bringen. Die Prävalenz liegt zwischen 1:10.000 und 4:10.000.
Die HMSN Typ 1 (OMIM 118220) stellt eine vorwiegend motorische Polyneuropathie mit distalen atrophischen Paresen, besonders der unteren Extremitäten, dar. Die Erkrankung ist durch segmentale Demyelinisierung und der Bildung hypertropher Regeneraten von Schwann-Zellen in „Zwiebelschalenkonfiguration“ charakterisiert. Der Erbgang ist vorwiegend autosomal-dominant, wobei Homozygotie der dominanten Mutationen mit einem schweren Verlauf einhergeht. Autosomal-rezessive und X-gebundene Vererbung sind selten.
Eine wesentliche Zuordnung zu diesem Typ ist die verminderte motorische Nervenleitgeschwindigkeit (NLG), gemessen am N. medianus. Die Erkrankung manifestiert sich bis zum 25. Lebensjahr, das mittlere Manifestationsalter beträgt 12 Jahre. Die NLG erreicht allerdings zwischen dem 6. Monat und dem 5. Lebensjahr nahezu endgültige Werte – also weit vor den ersten klinischen Zeichen.
Die Verläufe mit autosomal-rezessivem Erbgang sind schwerer. Die X-dominaten Verläufe sind ähnlich den autosomal-dominanten, wobei die männlichen Mitglieder schwerer betroffen sind und früher erkranken.
Die HMSN Typ 2 (OMIM 118210) ist durch axonale Neuropathie mit normaler NLG charakterisiert. Diese Form ist seltener, verläuft langsamer, tritt auch vorwiegend autosomal-dominant, aber auch autosomal-rezessiv auf. Eine Abgrenzung von toxischen und symptomatischen Formen der axonalen Neuropathie kann schwierig sein.
Die HMSN Typ 3 (Déjérine-Sottas Syndrom; OMIM 145900) ist wie die HMSN vom Typ 1 eine demyelinisierende hypertrophe Form und manifestiert sich in den ersten beiden Lebensdekaden. Die Kinder lernen verspätet laufen bzw. verlernen es wieder. Die Erkrankung geht mit generellem Reflexverlust, ausgeprägten Sensibilitätsstörungen und weiteren neuroskeletalen Befunden einher und ist rasch progredient. Die Lebenserwartung ist reduziert.
Die HMSNX (OMIM 302800) kann durch axonal oder demyelinisierte Neuropathie mit reduzierter Nervenleitgeschwindigkeit gekennzeichnet sein. Jungen sind meist stärker betroffen als Mädchen.
Die Neuropathie mit Neigung zu Druckläsionen (HNPP; OMIM 162500) ist wesentlich seltener als die HMSN Typ 1. Der Erbgang ist autosomal dominant. Die Erkrankung manifestiert sich in der zweiten und dritten Lebensdekade. Klinisch sind rezidivierende Drucklähmungen nach minimalen mechanischen Traumen typisch.
Weitere Formen der HMSN sind:
Genetik
Mit der hereditären motorisch sensiblen Neuropathie sind mindestens 40 Loci und bislang 29 bekannte Gene assoziiert. Diese Gene kodieren für Proteine mit unterschiedlichen Funktionen.
Sieben der mit einer HMSN assoziierten Gene werden in unserem Labor analysiert:
Dem häufigsten Subtyp HMSN 1A liegt eine stabile Tandem-Duplikation von 1.4 Mb zugrunde, die bei 70 bis 85 Prozent der Patienten nachgewiesen werden kann – bei sporadischen Fällen sogar bis zu 90 Prozent. Damit kann eine erhöhte Gendosis des PMP22-Gens als Hauptursache der Erkrankung angenommen werden. Selten sind Basenautausche im PMP22-Gen Ursache der HMSN 1A (ca. 1 %). Für die HMSN Typ 1B – aber auch bei der HMSN Typ 2 und Typ 3 sowie einer seltenen kongenitalen Hypomyelinisierung – wurde eine große Anzahl von Mutationen im MPZ-Gen gefunden. Die DNA-Veränderungen reichen von missense- und nonsense-Mutationen zu frameshift-Mutationen. In seltenen Fällen sind Sequenzveränderungen in den Genen EGR2, LITAF (SIMPLE) oder NEFL Ursache für eine HMSN Typ 1.
Die HMSN Typ 2 wird bei etwa 20% der Erkrankten durch Veränderungen (vor allem Missense- und Nonsense-Mutationen) in dem MFN2-Gen verursacht. Seltener können Mutationen im MPZ, LMNA oder im NEFL-Gen nachgewiesen werden.
Die X-chromosomal dominante Form (HMSN X) ist durch Mutationen im CX32-Gen bedingt, ein Gen mit vielen funktionellen Domänen. Entsprechend konnte eine Vielzahl von Mutationen nachgewiesen werden. Das Gen exprimiert ein Gap-Junction Protein, das regulatorische Funktion beim Ionentransport der Membranpore hat.
Die größte Mutationsdatenbank aller an der HMSN beteiligten Gene ist die Inherited Peripheral Neuropathies Mutation Database in Belgien.
Bei der HNPP, der tomakulösen Neuropathie, konnte bei über 85 Prozent der Patienten eine Deletion des PMP22-Gens nachgewiesen werden, die reziprok zur Duplikation der HMSN 1A zu sehen ist. Darüber hinaus gibt es in seltenen Fällen auch Mutationen im PMP22-Gen.
Diagnostik
Der Bearbeitungszeitraum liegt bei etwa 6 Wochen erforderlich. Für den Nachweis bzw. den Ausschluß bereits bekannter Veränderungen bei weiteren Familienmitgliedern ist ca. 1 Woche anzusetzen.
Untersuchungsmaterial
2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.
Letzte Aktualisierung: November 2014
Die Untersuchung unterliegt nicht der Budgetierung.
