Von-Hippel-Lindau Syndrom

Erkrankung Gen OMIM
Von Hippel-Lindau Syndrom VHL 193300

Klinik / Indikation

Das von Hippel-Lindau Syndrom ist eine autosomal dominante Erkrankung, bei der in einer Vielzahl von Organen benigne und maligne Tumoren auftreten. Die Penetranz liegt bis zum 65. Lebensjahr bei fast 100 Prozent; die Inzidenz liegt zwischen 1:36.000 und 1: 50.000.

Der wichtigste Malignom beim VHL ist das Klarzellkarzinom der Niere, das sich durch einige Besonderheiten von den sporadischen Klarzellkarzinomen der Niere abgrenzen lässt (häufig multifokal, bilateral, Kapselbildung, multiple Nierenzysten). Seltener kommen Inselzelltumoren des Pankreas vor.

Gutartige Tumoren sind:

  • Hämangioblastome des ZNS (besonders im Kleinhirn),
  • retinale Angiome,
  • Phäochromozytome,
  • Zystadenome der Nebenhoden oder der Adnexe,
  • sowie Innenohrtumoren, sog. endolymphatische Sacks.

Die Erkrankung manifestiert sich im 2. bis 4. Lebensjahrzehnt. Die Letalität wird durch die ZNS-Tumoren und Nierenkarzinome bestimmt.

Genetik

Zytogenetische Untersuchungen von VHL-assoziierten Nierenkarzinomen ergaben zunächst konstant eine Deletion des kurzen Armes des Chromosoms 3p13pter. Mittels molekulargenetischer Untersuchungen konnte das VHL-Gen 1993 auf die Region 3p25.3 eingeengt werden. Es besteht aus drei Exons und codiert ein 213 Aminosäuren umfassendes Protein, wobei zwei Isoformen existieren. Das VHL-Protein ist an der Regulation des Hypoxie induzierbaren Faktors 1a (HIF-1a) und seiner Effektorgene sowie an der Regulation der Elongation der Transkription durch die RNA-Polymerase II beteiligt.

Das Spektrum der Veränderungen beim von Hippel-Lindau Syndrom ist groß und reicht von nonsense und frameshift Mutationen (ca. 35 Prozent), über missense Mutationen (ca. 55 Prozent) bis zu großen Deletionen (ca. 20 Prozent) und verteilt sich gleichmäßig auf alle drei Exons. Bis heute sind weit über 300 verschiedene Veränderungen im VHL-Gen beschrieben worden, wobei bestimmte Hotspots (z.B. in Codons 161 und 167) beobachtet werden konnten. Angaben zur Neumutationsrate im VHL-Gen schwanken erheblich und liegen zwischen 5 und 35 Prozent.

Die Keimbahnmutationsanalyse von Mutationsträgern unter Verwandten hat eine zentrale Bedeutung. Im asymptomatischen Stadium ist dies die ideale Maßnahme einer effektiven Vorsorgemedizin.

Diagnostik

Aus genomischer DNA werden die VHL-Exons 1-3 mittels PCR amplifiziert und anschließend einschließlich der Intron/Exon-Spleißstellen sowie der flankierenden intronischen Bereiche mit Hilfe der Sequenzierung analysiert. Da in etwa 10 bis 15 Prozent der Fälle auch Deletionen im VHL-Gen beobachtet werden, wird zusätzlich in genomischer DNA mittels MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) für alle Exons des VHL-Gens eine Analyse zum Nachweis von Deletionen bzw. Duplikationen durchgeführt.

Der Bearbeitungszeitraum beim Indexpatienten liegt bei etwa 4 Wochen. Für den Nachweis bzw. den Ausschluß bereits bekannter Veränderungen bei weiteren Familienmitgliedern ist ca. 1 Woche anzusetzen.

Untersuchungsmaterial

2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

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